Angiotensina II activa el inflamasoma en fibroblastos cardiacos

El inflamasoma NLRP3 es un complejo multiproteico ampliamente estudiado en el sistema inmune. Las investigaciones realizadas se han centrado, especialmente en estos últimos años, en su participación en el inicio y desarrollo de enfermedades crónicas no transmisibles. Este complejo se compone de tres proteínas diferentes: NLRP3 (receptor intracelular), ASC (proteína adaptadora) y caspasa-1 (enzima), y posee la peculiaridad de que su activación está comandada por dos diferentes señales. La primera señal corresponde a patrones moleculares asociados a daño (DAMPS) o a patógenos (PAMPS) que generan la activación de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) ubicados en la membrana plasmática, como los receptores de tipo Toll (TLR). La activación de estos receptores, induce la síntesis de la citoquina blanco de caspasa-1: pro-IL-1β. La segunda señal son moléculas muy específicas que generan, indirectamente, la activación de NLRP3, lo que conlleva el reclutamiento de ASC y pro-caspasa-1 y la activación de caspasa-1, quedando esta enzima lista para escindir su blanco: pro-IL-1β a IL-1β. Una vez activada IL-1β, es secretada hacia el medio extracelular. La activación del inflamasoma a nivel cardiaco es un hecho poco comprendido. Se ha establecido que los fibroblastos cardíacos (FC) serían las células que activarían su propio inflamasoma NLRP3 y secretarían IL-1β hacia el medio extracelular en modelos de daño cardiaco. No obstante, se desconocen señales propias del corazón que generen la activación del inflamasoma. En este trabajo se plantea que Angiotensina II (Ang II) sería una señal 2 de activación del inflamasoma en FC. Este planteamiento surgió debido a que los FC presentan receptores de Ang II, los que activados llevan a un aumento citosólico de la concentración de Ca2+ (proveniente desde el retículo), evento que ha sido relacionado con la activación de NLRP3 en células inmunes. La hipótesis de este trabajo de tesis establece que Angiotensina II a través de la vía transduccional AT1R/PLC/IP3R/Ca+2 activa el inflamasoma NLRP3 en fibroblastos cardiacos, conduciendo a la escisión y secreción de IL-1β. Mientras que los objetivos se resumen en, investigar si las proteínas del inflamasoma NLRP3 y pro-IL-1β son expresadas en FC, estudiar si Ang II activa al inflamasoma NLRP3, a través de la cascada transduccional AT1R/PLC/IP3R/Ca+2 y evaluar si Ang II induce la escisión y secreción de IL-1β hacia el medio extracelular.
[Santiago: 2016]

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